Síndrome X frágil (Clínica)

4/10/2001

LA FRAGILIDAD DEL CROMOSOMA X: Rasgos clínicos, diagnóstico diferencial y bases del consejo genético.

 

INTRODUCCIÓN: Muchas de las causas de la deficiencia mental (DM) son vedadas actualmente a nuestro saber, pero de entre la bruma de lo ignorado surgió hace unos pocos años el conocimiento de una afección que hoy se sabe es la causa más común de las formas hereditarias de oligofrenia: la fragilidad del cromosoma X localizada en la zona llamada 27 de su brazo largo. El mecanismo de producción de su causa íntima (la amplificación de un triplete de bases CGG por encima de 200 repeticiones en el 99% de los afectados -la llamada mutación completa-, y su consecuencia: la ausencia de la proteína FMRP), revolucionó la genética clásica mendeliana y abrió el camino para averiguar el de otras enfermedades con bases génicas similares: corea de Huntington, distrofia miotónica de Steinert... explicar sus mecanismos hereditarios y tener la esperanza de que lo que hoy termina en el diagnóstico y consejo genético, llegue a ser un día la curación de la enfermedad.

 

UN POCO DE SU HISTORIA: Esta entidad, también conocida como Síndrome FRAXA, FMR-1 o SXF, es de relativo reciente descubrimiento, pues se remonta al año 1968 cuando Lubs, describe la asociación entre la deficiencia mental presente en varones y unos "satélites" en la parte distal del brazo largo de sus cromosomas X, siendo así el autor que sentó las bases citogenéticas para su diagnóstico. Este hallazgo, era en realidad una región frágil que hacía romper el cromosoma X en esa zona, dando el fragmento parcialmente separado la apariencia de un satélite o colgante y denominándosele Deficiencia Mental ligada por Fra(Xq27) (brazo largo, región 2, banda 7). Luego se vio que eran precisos dos hechos fundamentales para poner de manifiesto el diagnóstico: los cultivos celulares para obtener las metafases en las que estudiar los cromosomas, tenían que estar empobrecidos en ác.fólico y además, era preciso valorar muchas metafases, pues la alteración no aparecía más que en un pequeño porcentaje de células.

 

Gen 909-N2

Gen 10202

 

Esta es la expresión citogenética que ha de hallarse en más del 3% de metafases del cultivo celular que no contenga ácido fólico, y que fue la técnica que durante años sirvió como única opción para el diagnóstico de los varones con esta forma de retraso mental. En el caso de mujeres afectadas o portadoras sanas, los resultados son inseguros: el no encontrar la fragilidad no implica que no sea portadora sana o incluso, afectada. También es de reseñar que existe otro cuadro clínico mucho menos frecuente que asocia déficit mental en varones, también con fragilidad citogenética (en Xq28), sin macroorquidismo ni orejas grandes, y sin la afectación molecular que caracteriza al FRAXA. Se denomina FRAXE (Mila y cols; Flynn y cols.).

 

A pesar de estas dificultades en él diagnóstico, se había dado un gran paso pues se empezaba a explicar lo que Penrose en 1938 -y otros autores previamente-, había hallado en un estudio de deficientes mentales: un exceso de pacientes de sexo masculino. También antes de Lubs dos autores -Martin y Bell-, habían publicado en 1943 la asociación entre retraso mental, orejas y testículos grandes, y cara alargada, en varones de familias afectadas, en donde las mujeres no estaban excluidas del retraso aunque eran menos en número y en intensidad del retraso. Por esta razón histórica, también durante un tiempo se le denominó como síndrome de Martin y Bell.

 

Sin embargo, el hallazgo de Lubs quedó dormido durante años, pues hasta 1976 no se redescubre con la publicación de Giraud, y un año después con la de Sutherland y Harvey, aunque sin elucidarse la causa íntima de la rotura del cromosoma y de los hechos clínicos. Fue a partir de entonces cuando se multiplicaron las publicaciones de esta entidad y rápidamente se llegó a la conclusión de ser la causa más frecuente de la DM hereditaria y la más común de todas tras el S. de Down (se evalúa que hay 1 S.Fraxa por cada 4 S. de Down), aunque aún se discuten las cifras de varones y mujeres afectados y afectadas: aproximadamente 1/2.600 varones y 1/4.200 mujeres (la mitad) (Turner y cols). En otras estadísticas, la prevalencia de varones oscila de 1/4.000 a 1/6.250 (Murray y cols; de Vries y cols) (*) considerando Fryns que 25% son formas esporádicas (el primer afectado en la genealogía) y 75%, formas familiares. También se ha visto que estos pacientes significan el 40% de los más de 100 cuadros clínicos de DM ligada al cromosoma X (Ramos).

 

(*) Ramos recoge que 1/800 mujeres de la población general son portadoras sanas del S.FRAXA (transmisoras pero no deficientes) y que 1/2.500 son DM por la misma causa. Rousseau y cols. en la población francófona canadiense, recoge una prevalencia tan alta como que 1/259 mujeres tienen la llamada premutación (la amplificación del triplete CGG está en una cifra entre 50 y 200)..

 

Pero el hallazgo citogenético solamente permitía el diagnóstico en los varones con DM y pocas veces en las portadoras obligadas, pues de éstas sólo solían ser positivas las que asociaban DM. El otro problema era que no había correlación entre el grado de deficiencia y el porcentaje de células en las que aparecía la fragilidad, y como ejemplo, en nuestra experiencia de cultivos con medios pobres en ácido fólico, vemos que en las mujeres, el % es más alto en las de inteligencia normal que en las que tienen DM.

 

Porcentaje y valores extremos de positividad de fragilidad Xq27 en el estudio citogenético de personas
con hallazgos de premutación o mutación completa en el estudio molecular.

 

Mujeres con DM o CI límite (mutación completa).
14% (6-26%)
Mujeres portadoras (pre o mutadas) sin DM.
20% (4-45%)
Hombres con DM
28% (3-100%)
Hombres sin DM (varones transmisores sanos)
0%

 

Las MANIFESTACIONES CLÍNICAS son rara vez apreciables antes del año de vida y en tal caso, solamente en forma de retraso en el desarrollo psicomotor, no grave inicialmente, pero sí progresivo pues su capacidad mental va disminuyendo para llegar a en la vida adulta a grados habitualmente severos o moderados (Curfs y cols). Posteriormente se van perfilando los rasgos (no específicos y no en todos los afectados), siendo los más característicos las orejas grandes y despegadas frecuentemente, la cara alargada y con el mentón prominente -ocasionalmente con ojos azules pálidos y asimetría facial-. Y como en otras entidades clínicas, no hay rasgos específicos -y menos aún patognomónicos-, presentes en todos los pacientes.

 

Junto a la deficiencia mental de grado variable (habitualmente con CI entre 30 y 60) y en el 100% de los varones con mutación completa (más de 200 repeticiones) se halla la hipercinesia: "no pueden estarse quietos" (75% de ellos); siendo frecuentes el aletear las manos o mordérselas en situaciones de nerviosismo (ambiente ruidoso, multitudes...); la falta de atención: "se distraen con cualquier cosa" (en el 100%); la ecolalia, el lenguaje repetitivo (60% de pacientes) y verborreico; la risa inmotivada (hilaridad a "flor de piel"); la gran sociabilidad pero sin contacto físico y con "timidez": mirada huidiza (excepcional en nuestra experiencia); la fascinación por las cosas que se mueven girando, y las posibles crisis de paroxismos rolándicos siendo el EEG con ondas agudas que las preceden, similares a una epilepsia parcial idiopática, y dándose en un 25% de los pacientes varones (Ribacoba).

 

Ocasionalmente (aproximadamente un 15% de pacientes), tienen componente autista (Gillberg), dándose incluso en la misma familia afectados con gran extroversión y otros con pseudoautismo. Por otro lado, se ha visto que el 2-3% de los diagnosticados como autistas tienen este origen (Ramos). un hecho curioso es que suelen tener gran habilidad para resolver problemas prácticos (dicen como ejemplo que manejan un vídeo !sin instrucciones¡) (Fundación).

 

Desde el punto de vista histológico el hecho más llamativo encontrado en el sistema nervioso central son las anormalidades dendríticas en las neuronas piramidales de la corteza.

 

También se ha comprobado que la incidencia de otitis media es superior a la esperada, así como los trastornos oculares (estrabismo y defectos de refracción fundamentalmente), y mayor frecuencia de muertes súbitas del lactante (Fryns y cols, 1988), siendo una de sus causas el reflujo gastro-esofágico.

 

El nerviosismo, aleteo de manos, automordidas, la verborrea incoherente... aumenta en situaciones de crisis tales como cuando se ven rodeados de gente o se les alteran las rutinas diarias, o los estímulos sensoriales son intensos y repetidos: contacto físico, empujones, ruidos...

 

RASGOS CLÍNICOS EN VARONES CON SÍNDROME FRAXA (basada en la de Tarleton y Saul)
Retraso en el desarrollo síquico y motor (edad media de adquisición)
  • Sentado: 10 meses.
  • Andar: 20.6 meses (18.7 meses según Artigas).
  • Primeras palabras con significado: 20 meses (31 meses en el estudio de Artigas)
Prepubertad
  • Lenguaje retrasado
  • Hiperactividad, poca atención, autismo, rabietas
  • Déficit mental (CI: 30-50)
  • Cara alargada, frente amplia, orejas grandes, mandíbula prominente
Postpubertad
  • Macroorquidismo
  • Timidez: evita mirar a los ojos
  • Estrabismo
  • Hiperextensibilidad articular, pies planos
  • Distracción, arrebatos (signo de agobio), aislamiento: huida de exceso de estímulos...
Otros
  • Prolapso de la válvula mitral
  • Piel usualmente suave y blanda

 

En la edad pediátrica, los rasgos clínicos más sugerentes están constituidos por la asociación de: Retraso mental, Déficit de atención e Hiperactividad, Historia familiar de déficit mental predominando en varones y Orejas grandes (Fernández Carbajal 2001).

 

Gen

Gen

Gen

Gen

Gen

Gen

 

Rasgos faciales de varones de distintas edades, con S.FRAXA. Además del retraso sicomotor y del déficit mental posterior -de grado variable en virtud del posible mosaico premutación-mutación completa (Brown y Nolin)-, los rasgos más comunes son orejas grandes y mentón prominente, "nerviosismo", verborrea...

 

Hiperextensibilidad articular (Gen 484), pies planos, prolapso de la mitral (hasta en un 50% y de aparición evolutiva), son rasgos posibles.

 

 

La hiperextensibilidad articular (también puede asociarse prolapso de la válvula mitral), cierto grado de macrocefalia -que cuando se asocia a crecimiento aumentado recuerda al S. de Sotos-, y el macroorquidismo (en el 80% de los adultos) a partir de la edad puberal (en ocasiones el tamaño testicular supera ampliamente los 25cc).

 

Gen : Macrocefalia, hipercrecimiento y déficit mental, sugieren S.de Sotos.

En línea continua volumen testicular de los varones con síndrome Fraxa y en discontinua los de la población general. Hemos marcado con punto rojo los valores de los pacientes. Se evidencia que a partir de la pubertad se hace ostensible el mayor tamaño de los testículos en los afectados.

 

El perímetro cefálico de los niños con síndrome FRAXA es superior globalmente al de la población general. La puntuación de los afectados evidencia que todos ellos están por encima del percentil 25 y algunos superan el 97. Así, es muy poco sospechoso de tener esta afección un varón con deficiencia mental y microcefalia.

 

En 1/3 a 1/2 de las mujeres con mutación completa se da la deficiencia mental aunque en grado inferior a los varones afectados de su familia, al igual que ocurrió con la hermana de nuestro paciente. Es raro que presenten rasgos físicos relacionables con los que hemos descrito en los varones, y los psíquicos y neurológicos suelen ser de forma predominante la timidez y la depresión.

 

Curiosamente se ha registrado que la población de portadoras (pre y mutadas), tienden a tener menopausia precoz (antes de los 40 años con una incidencia del 16 al 20%) y menor número de óvulos (Allingham-Hawkins y cols). El 50% de las que tienen mutación completa y normalidad en el CI, tienen labilidad emocional manifestada como ansiedad y tendencias depresivas, miedo excesivo así como fobia social, mientras que estos rasgos no se apreciaron en las madres de deficientes por otras causas (Franke 1996 y 1998). Asimismo se está apreciando que los varones con premutación (transmisores sanos) tienen mayor incidencia de atrofia cortical y cerebelosa precoz, manifestada con temblores en la edad adulta (a partir de los 50 años) y acaso otros problemas psico-neurológicos: hiperactividad, ansiedad... que podrían estar relacionados con el incremento de ARNm observado en ellos y que llevaría a una disfunción neuronal (Tassone y cols. 2.000).

 

El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con el S. de Juan Sotos o Gigantismo Cerebral, que asocia hipercrecimiento ya manifestado neonatalmente (generalmente superior a 54cm), hiperactividad, déficit sicomotor-mental (no obligado), macrocefalia con dilatación ventricular, frente amplia, hendiduras palpebrales "antimongoloides", manos y pies grandes, torpeza manual... El diagnóstico es clínico y excluyente de otras causas: S. de Weawer, S. de Wiedemann-Beckwith... dado que no hay marcador biológico actualmente que lo confirme o excluya.

 

 

Niños con S. de Sotos

 

También, en casos esporádicos como suele ser el anterior, se puede plantear el diagnóstico diferencial con gonosomopatías, máxime con la forma 47,XYY (hipercrecimiento, posible retraso sicomotor, cabe que tendencias agresivas). El cariotipo es la solución a la posible duda.

 

Gen

 

Dada la alta incidencia en la población general, se han descrito asociaciones al azar con el S. de Down (1/700 recién nacidos) y el S. de Klinefelter (1/1.000). Asimismo se ha visto un fenotipo con rasgos similares a los del S. de Prader-Willi sin que el estudio citogenético y/o molecular de estos pacientes evidencie tal diagnóstico.

 

Ello plantea por tanto la necesidad de evaluar ambos cuadros clínicos ante niños o niñas con hipocrecimiento, hipogenitalismo, manos y pies cortos y con dedos fusiformes, déficit sicomotor inicial y posterior mental, apetito compulsivo a partir de los dos años y aparición de obesidad....

 

Con respecto al TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SINTOMÁTICO (comportamental), se ha evidenciado mejoría en la hiperactividad y falta de atención con la administración de ácido fólico (Rodríguez de la Rúa, Gillberg) -cuyo mecanismo íntimo de acción es desconocido-, a la dosis de 1mgr/kg/día, por vía oral, máxime en los primeros años, basándose su uso en que alguna implicación tiene en la enfermedad cuando la rotura del cromosoma X no se pone de manifiesto si al medio de cultivo se le añade esta vitamina del grupo B, y al haberse visto que una vez dada la mejoría con su uso, el niño empeora si en el curso de una infección (de orina por ej.), se le trata con antibióticos antifólicos (Lejeune).

 

También tienen indicación para la hiperactividad la clonidina (hipotensor y sedante, así como liberador de hormona de crecimiento) a dosis bajas y vespertina; si aquella es importante y no mejora con lo anterior, a partir de los 6 años está indicado el uso de metilfenidato (el más eficaz y barato), la dextroanfetamina (dexedrine) o la pemolina (*). Con este bagaje terapéutico es posible aliviar la sintomatología en 2/3 de los pacientes (Hagerman). La fluoxetina (Prozac), es eficaz en los pacientes con agresividad, siendo útiles asimismo el ác.valproico o la carbamacepina al estabilizar el estado de ánimo (Hagerman). Por supuesto que el establecimiento de un programa educacional individualizado: terapia ocupacional y de comportamiento imitativo, evitando la sobrecarga de instrucciones y los ambientes ruidosos (para ellos, el exceso de estímulos es agobiante y hasta aterrador), y el establecimiento de una rutina diaria, son fundamentales para el paciente y la base de la terapéutica psico-pedagógica. Sin embargo, habrá de ir aprendiendo poco a poco a enfrentarse con todo ello pues tendrá que convivir en un mundo abierto y no cerrado a su alrededor (**).

 

(*) Estos tres fármacos estimulan los neurotransmisores de dopamina y norepinefrina mejorando con ello la atención, la hiperactividad...(Hagerman).
(**) Una excelente orientación educacional se recoge en la monografía de la "Fundación Nacional del X Frágil de Estados Unidos" traducida al castellano y editada por el Ministerio de Asuntos Sociales (ISBN 84-88986-72-6).

 

BASES DEL ASESORAMIENTO GENÉTICO: Conocidas las manifestaciones y hallado el marcador cromosómico, quedaba por explicar la causa íntima de la afección. El árbol genealógico de las familias afectadas no encajaba en un patrón mendeliano, pues se comportaba como semidominante ligado al X con la particularidad de que a medida que pasaban las generaciones la afectación de los varones era mayor (agravamiento genético) y que como se aprecia en el siguiente árbol genealógico, los nietos (V-2 y 3), hijos de las hijas (IV-7) de varones sanos (III-6) se afectaban mientras que todas sus hijas (IV-7) e hijos eran sanos.

 

 

Dos niñas y un niño (V-1, 2 y 3) (Gen ). Una, con mal rendimiento escolar. El niño, hiperactivo, con locuacidad desbordante e hilaridad "a flor de piel". Ambos con mutación completa. La otra hermana, con estudio molecular normal. La madre (IV-7), inteligente, con premutación. El abuelo materno (III-6) "transmisor sano".

 

Esto, se conoció como paradoja de Sherman al ser este autor el que planteó el problema a resolver.

 

 

Leyenda:

 

D = deficiencia mental; d = CI de 70 a 90 (borderline); o = premutación; oo = mutación completa; -- = normal.

 

El problema se clarificó en 1991 cuando se descubrió que la causa era la expansión del codón CGG (en menos del 1% de los pacientes se encuentra una deleción o una mutación puntual) en el gen FMR1 situado precisamente en la zona de la rotura: Xq27. Además, se vio que el proceso de desestabilización por el cual se realizaba el paso de premutación a mutación completa por expansión del codón se condicionaba en la meiosis materna, realizándose en las primeras fases del desarrollo embrionario.

 

 

En este gráfico tomado de la tesis doctoral de Fernández Carvajal , se explica como la amplificación del triplete CGG lleva de la situación normal a la de riesgo para la descendencia (premutación) y a la deficiencia mental obligada (mutación completa en varones) o con alto riesgo (un tercio a un medio de las mujeres con la mutación completa tienen algún grado de subnormalidad mental).

 

Cálculo de la probabilidad del paso de premutación a mutación completa en los hijos e hijas de mujeres con la premutación (Fu y cols).

 

EXPANSIÓN DEL TRIPLETE
PROBABILIDAD DE TRANSFORMACIÓN
<50
0%
50-59
10%
60-69
17%
70-79
71%
80-89
82%
>89
100%

 

Los autores que identificaron el gen fueron franceses, holandeses, americanos y australianos (Verkerk, Oberlé, Yu). Aplicando las técnicas moleculares, se llegó a la conclusión de que ante un varón deficiente mental o transmisor sano, su madre es casi obligadamente portadora, pues en la práctica, no se han descrito mutaciones espontáneas.

 

Lo que se conoce, en resumen, sobre esta forma de deficiencia mental, es que el gen FMR1 (Fragile X mental retardation-1), situado en Xq27 no se expresa (se silencia), y la proteína (FMRP [Willensen y cols]) no se forma. En la zona anterior del gen existe el llamado promotor, que es donde está el triplete CGG. Lo normal es tener entre 26 y 29 copias CGG y siempre, menos de 50. Entre 50 y 200 se habla de premutación: la proteína FMRP se forma. Por encima de 200 expansiones la metilación ocurre y la proteína es deficitaria hasta llegar a no formarse, hecho que ocurre cuando se llegan a los 300 codones y de ahí que el grado de DM sea igual en 300 que en 800 repeticiones por ej. En el promotor, al inicio de la secuencia génica se sitúa el codón o triplete CGG, responsable de la inactivación del gen cuando su número sobrepasa las 200 repeticiones, abocando a la escasez e incluso ausencia de la proteína FMRP y con ello a todo el espectro clínico de la enfermedad. Cuando el triplete CGG se expande (y la causa de la "inestabilidad" que lleva a ella es desconocida) el promotor (región previa al gen que lo controla) sufre una metilación que lo inactiva en mayor o menor grado según sea el tamaño de la expansión y así la proteína se fabrica en escasa cantidad o es inexistente y de ahí el grado de DM, que en los varones es obligada a partir de las 200 repeticiones, mientras que en las mujeres, al tener el otro cromosoma X normal, la formación de la proteína suele ser suficiente para evitar la DM aunque a veces la presentan: entre 1/3 y 1/2 de las mujeres con mutación completa lo son. El motivo de esto último no está claro y se pretende explicar por el fenómeno de inactivación al azar de uno de los dos X en el cerebro: si en una célula cerebral está activo el X con la mutación completa, no fabrica la proteína FMRP, pero si el activo es el "sano", sí la forma; al no ser difusible, no puede pasar de una neurona a otra y por tanto, en la no formadora habrá un freno a la comunicación dendrítica afectando así a la función en mayor o menor grado según la cantidad y la calidad de las células alteradas. Esta es la hipótesis que se plantea hasta saber con exactitud que es lo que en realidad ocurre.

 

La proteína FMRP es pleiotrópica pues tiene varios efectos: en el sistema nervioso central su déficit o ausencia (*) implica DM y alteraciones comportamentales; sobre el colágeno, el prolapso de la válvula mitral, la hiperelasticidad de la piel y el alargamiento de las orejas (y cabe que influya sobre el hecho de tener la cara alargada), y en las gónadas masculinas, el macroorquidismo. Dado que no se puede establecer una correlación directa entre la cantidad de proteína en sangre y en cerebro, se está comprobando la hipótesis de la mayor relación con los niveles registrados en el pelo dado el origen ectodérmico de ambos tejidos.

 

La identificación molecular del trastorno se realiza tras la amplificación de ADN extraído de los linfocitos de la sangre (o de los fibroblastos de la piel u otro tejido) mediante la técnica de la "reacción en cadena de la polimerasa" (PCR) seguida de electroforesis en geles de acrilamida para establecer si el número de repeticiones es inferior o superior a 50, siendo una técnica rápida y discriminatoria para varones pero no para mujeres. En ellos, con la técnica de Southern Blot (más lenta pero más precisa), se cuantifican las repeticiones estableciéndose si el número está entre 50 y 200 (premutaciones) o las sobrepasa (mutaciones completas). El estudio de la proteína FMRP es muy caro y no práctico actualmente, aunque se ha usado para cribado de personas con déficit mental y como indicador del grado de severidad de la enfermedad (Tassone y cols, 1999).

 

Hay que advertir que en las formas con más de 200 repeticiones, se ha visto que al menos el 20% de los pacientes son mosaicos de premutación /mutación completa, pudiendo incluso ser gonadales y no identificables en el análisis de sangre.

 

Chudley elaboró una tabla de riesgos de DM en la descendencia basada en las características clínicas y del hallazgo mutacional en el progenitor afectado..

 

PROGENITOR

DM EN SU DESCENDENCIA
(o CI "borderline" en el caso de mujeres)

A-Madre no DM (con premutación o con mutación completa):
40% hijos y 16% hijas
B-Madre con DM (mutación completa obligada):
50% hijos y 28% hijas
C-Varón transmisor sano (premutado):
0% hijos y 0% hijas (*)
D-Varón DM (obligadamente con mutación completa):
0% hijos y 33 a 50% de hijas (**)

 

Esquema resumen de rasgos clínicos, para la orientación diagnóstica:

 

 

En este esquema gráfico están representados los hechos clínicos más característicos del síndrome FRAXA. Con él se pretende orientar al médico que bien a través de ellos, bien por la genealogía de deficiencia mental en una familia, sospeche la posibilidad de tal diagnóstico. El envío del paciente y sus padres a una consulta de genética, pone en marcha el estudio molecular que es el definitivo y con el que se afronta el asesoramiento genético.

 

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Joaquín Fernández Toral.
Profesor Titular de Pediatría de la Universidad de Oviedo. Jefe de Sección de Genética Pediátrica del Hospital Central de Asturias.

 

Autores: 
J. Fernández Toral
Presentado: 
XVIII CURSO DE FORMACION CONTINUADA. GIPUZKOA